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微衛星不穩定

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        微衛星不穩定(microsatellite instability,MSI)是指體細胞中DNA錯配修復系統發生缺陷,無法修復DNA復制過程中的錯誤引起微衛星序列長度的改變。微衛星不穩定的原因為DNA錯配修復系統發生缺陷(dMMR),MSI作為dMMR的分子表型;MMR主要包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等基因,行使DNA錯配修復功能。

DNA錯配修復系統發生缺陷(dMMR)的主要原因:
(1)MLH1啟動子CpG島甲基化:在10-15%的散發性結直腸癌腫瘤組織可見,其中50%以上具有BRAF V600E突變特征,可用于排除林奇綜合征。
(2)堿基錯配修復基因(MLH1、PMS2、MSH2、MSH6)和EPCAM突變:在林奇綜合征(Lynch Syndrome,又名HNPCC)患者中很常見,約占90%的病例,主要是生殖細胞系的中的一個或多個產生突變;EPCAM 基因部分缺失引發MSH2沉默。

NCCN指南推薦所有結腸癌患者都需要進行MMR或MSI檢測,微衛星不穩定檢測具有重要的臨床意義:
(1)指導預后:II期結腸癌患者,微衛星高度不穩定(MSI-H)的結直腸癌較微衛星低度不穩定(MSI-L)和微衛星穩定(MSS)的結直腸癌患者具有更好的預后,有更高的總生存期和更低的轉移率。
(2)化療藥物使用指導:II期和III期結腸癌患者,MSI-H不能從5-氟尿嘧啶(5-Fu)單藥輔助化療中獲益,甚至明顯減低其總生存期。
(3)單抗藥物使用指導:2017版NCCN指南中首次將免疫檢查點抑制劑PD-1單抗Pembrolizumab和Nivolumab推薦用于具有dMMR/MSI-H分子表型的晚期結直腸癌的末線治療。
(4)林奇綜合征的篩查:所有≤70歲確診結直腸癌和﹥70歲符合Bethesda診斷標準的患者預篩查Lynch綜合征,都應該進行MMR(MSI)檢測。

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